Генерические препараты

КЛОПИДОГРЕЛЬ-ФАРМЕКС

Международное название: Клопидогрел (Clopidogrel)
Код АТС: B01A C04
Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.
Лекарственная форма: таблетки п/о 75 мг №30.
Отпускается: По рецепту
Регистрационное удостоверение: UA/11699/01/01

Профилактика проявлений атеротромбоза

Показания к применению:
Профилактика проявлений атеротромбоза:



 

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Клопидогрель-Фармекс
(Clopidogrel)

Состав:
действующее вещество: clopidogrel;
1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата в пересчете на клопидогрель 75 мг;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропил-целлюлоза, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный;
оболочка: опадрай II розовый (гипромелоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.
Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.
Код АТС B01A C04.

Клинические характеристики.
Показания.
Профилактика проявлений атеротромбоза:

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние). Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Способ применения и дозы.
Клопидогрель назначают взрослым. Принимают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение препаратом начинают с одноразовой нагрузочной дозы 300 мг, а потом продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки с АСК в дозе 75-325 мг в сутки. Поскольку применение более высоких доз АСК увеличивает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Есть данные о пользе применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК (с тромболитиками или без них). Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после выявления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от применения клопидогреля с АСК дольше 4 недель при этом заболевании не изучалась.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел "Особенности применения").
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции.
Кровотечение является самой распространенной побочной реакцией, оно чаще всего возникает в первый месяц лечения.
Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: распространенные (> 1/100, < 1/10), нераспространенные (> 1/1000, < 1/100), редко распространенные (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко распространенные (< 1/10 000).

Системы органовРаспространенныеНераспространенныеРедко распространенныеОчень редко распространенные
Кровь и лимфатическая система   Тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия Нейтропения, включая тяжелую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел "Особенности применения"), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия
Имунная система       Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции
Психические нарушения       Галлюцинации, спутанность сознания
Нервная система   Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение   Изменение вкусового восприятия
Патология глаз   Кровотечение на участке глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)    
Патология уха и лабиринта     Головокружение  
Сосудистые расстройства Гематома     Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Носовое кровотечение     Кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит
Пищеварительная система Желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальные боли, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм Ретроперитонеальное кровоизлияние Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит
Гепатобилиарная система       Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени
Кожа и подкожная клетчатка Подкожное кровоизлияние Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)   Буллезный дерматит (токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай
Костно-мышечная система, соединительная и костная ткани       Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Почки и мочевыделительная система   Гематурия   Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общее состояние и реакции в месте введения Кровотечения в месте инъекции     Лихорадка
Исследования   Продление времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов    

Передозировка. При передозировке клопидогрелем может наблюдаться продление времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Антидот клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции продленного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать клопидогрель беременным.
Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на ход беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко у женщин. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в грудное молоко. Поэтому во время лечения Тромбексом кормление грудью следует прекратить.

Дети.
Не применяют.

Особенности применения.
Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных эффектов необходимо немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травм, хирургических вмешательств или других патологических состояний, а также в случае применения АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлением у больных симптомов кровотечения, скрытого кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В случае планового хирургического вмешательства, которое не требует применения антитромбоцитарных средств, прием клопидогреля следует прекратить за 7 дней до операции. Клопидогрель продлевает длительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже чем обычно и что они должны сообщать врачу о любом необычном кровотечении (по месту или длительности). Перед хирургическим вмешательством или перед приемом любого нового препарата пациенты должны информировать врачей (в том числе стоматологов), что они принимают клопидогрель.
Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после кратковременного применения. ТТП сопровождается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, которое требует немедленного лечения, включая плазмоферез.
Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
У пациентов с генетически пониженной функцией CYP2C19 наблюдается уменьшенная концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. У них, как правило, значительно чаще возникают сердечнососудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19.
Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел "Способ применения и дозы").
Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел "Способ применения и дозы").
Тромбекс содержит лактозу. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Клопидогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под воздействием CYP2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме, а также к снижению клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19.
Следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев крайней необходимости. Нет доказательств того, что другие препараты, уменьшающие продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Оральные антикоагулянты (варфарин). Одновременное применение Тромбекса с оральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел "Особенности применения").
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Клопидогрель следует осторожно применять пациентам, которые получают сопутствующие ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и поэтому подвержены повышенному риску увеличения кровотечения, обусловленного травмой, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями.
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторного воздействия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. При этом одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение дня существенно не увеличивало продолжительности кровотечения, обусловленного приемом клопидогреля. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК возможно, и оно приводит к повышенному риску кровотечения. Таким образом, следует быть осторожным относительно одновременного применения этих препаратов.
Гепарин. Клопидогрель не предопределяет необходимости изменения дозы гепарина и не модифицирует влияние гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелем. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином возможно, и оно приводит к повышению риска кровотечения. Таким образом, следует быть осторожным при одновременном применении этих препаратов.
Тромболитические средства. У пациентов с острым инфарктом миокарда при одновременном применении клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических средств и гепаринов частота случаев клинически значимых кровотечений подобна той, которая наблюдается при условии введения тромболитических средств и гепарина одновременно с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Но из-за недостаточности исследований взаимодействия с другими НПВП до сих пор не выяснено, увеличивается ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении НПВП. Следовательно, одновременное применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогреля должно проводиться с осторожностью.
Другая сопутствующая терапия. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия, если клопидогрель применяли одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически не измененной при одновременном применении фенобарбитала, циметидина или эстрогенов.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при одновременном применении с клопидогрелем. Антациды не влияют на степень поглощения клопидогреля.
Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома P4502C9. Потенциально это может приводить к увеличению уровня в плазме крови таких препаратов, как фенитоин и толбутамид, и НПВП, которые метаболизируются P4502C9. Фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелем.
За исключением вышеприведенной информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, исследования относительно взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако у пациентов, которые применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, не выявлено клинически значимых побочных реакций.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Клопидогрель селективно угнетает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GP IIb/IIIa под действием АДФ и, таким образом, тормозит агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также угнетает агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, взаимодействующие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения клопидогреля в повторных суточных дозах 75 мг проявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днем. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40-60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика. После повторного перорального приема клопидогреля в дозе 75 мг/сутки препарат быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 часа после приема не достигает границы измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет не меньше 50 %, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, которые выводятся с мочой.
Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) неактивен и составляет 85 % циркулирующего в плазме крови соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме крови (приблизительно 3 мг/л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается приблизительно через 1 ч после приема.
Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогреля в 2-оксо-оксоклопидогрель с последующим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450 - 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, угнетая таким образом их агрегацию. Этот метаболит не определяется в плазме крови.
Кинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля.
Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы in vitro (98 и 94 % соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.
После применения пероральной дозы клопидогреля, меченного 14С, приблизительно 50 % препарата выводится с мочой и приблизительно 46 % – с калом на протяжении 120 часов после приема. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приема.
Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогреля в сутки были ниже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина – 5-15 мл/мин), чем у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина – 30-60 мл/мин), а также у здоровых добровольцев. Хотя угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25 %), чем у здоровых добровольцев, увеличение длительности кровотечения было таким же, как у здоровых добровольцев, которые принимали клопидогрель по 75 мг/сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.
По 30 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.
ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение.
Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100.


вверх